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121610 - Estudio de la eficacia de combinar el complejo vitamínico AD3E con ivermectina, doramectina y moxidectina respectivamente, evaluado sobre parámetros bioquímicos y niveles séricos de vitaminas A, D3 y E en bovinos

Autor

Alonso-Vaquero Velasco, Javier1.
1 Clínico veterinario equino privado.




Fecha de publicación

26/12/2016

Resumen

Objetivo: Evaluar, sobre un grupo de bovinos y de forma comparada, la eficacia de administrar el complejo vitamínico AD3E combinado con cada una de las lactonasmacrocíclicas siguientes: moxidectina (milbemicina), ivermectina (avermectina),ydoramectina (avermectina).  

Material y métodos: Se realizó un ensayo clínico sobre nueve bovinos, en buen estado de salud, de una explotación extensiva de bovinos de producción cárnica y raza morucha, de Salamanca, España: ocho de los cuales no habían sido desparasitados en el último año, y uno había sido desparasitado en el mes de octubre de 2013. Tras la evaluación clínica, se pesó de forma individual a todos estos bovinos, y después se realizó la extracción de sangre de todos los individuos del ensayo y de heces  de cuatro de ellos. Se remitieron todas las muestras de sangre al laboratorio Faustolab, de Salamanca, donde se analizaron todos los parámetros hematológicos y una parte de los bioquímicos. De este laboratorio partieron el resto de muestras al laboratorio Reference Laboratory, de Barcelona, (E), donde se analizaron los niveles séricos de inmunoglobulinas, de la lipasa,  de vitamina E(alfa tocoferol), de vitamina D(25-OH-colecalciferol), y de vitamina A(retinol). Las muestras de heces fueron enviadas para su análisis coprológico al departamento de parasitología de la Facultad de Veterinaria de Cáceres, Universidad de Extremadura (E). Tras la recolección de sangre y heces, se administraron las tres moléculas antiparasitarias del ensayo al 1%: moxidectina (Cydectin®), ivermectina, (Ivomec®), y doramectina (Dectomax®), a razón de 0,2 mg. por kilo de peso vivo en los tres casos; estando en unos individuos combinada con el complejo vitamínico AD3E y en otras administradas de forma aislada. Se deja a uno de los bovinos del ensayo sin ningún tratamiento, para utilizarlo como individuo control. A los individuos del grupo 2 (cuadro I), cuyo peso medio fue 486 kg., se les administró 4,9 ml. de Vigantol® AD3E por individuo, lo que supuso una dosis de 1 ml. de Vigantol® AD3E por cada 100 kilos de peso vivo, de  2.450.000 U.I. de vitamina A, de 9.188 mg. de vitamina D3, y de 245 mg.   

-A los 3 días, se extrajo sangre de todos los individuos del ensayo, incluido del individuo control, así como heces de los cuatro individuos a los que se les había extraído el primer día. 
-A los 15 días, se extrajo sangre de los tres individuos que habían sido tratados con las tres combinaciones del ensayo (moxidectina+AD3E, ivermectina+AD3E, doramectina+AD3E), y del individuo control, para evaluar la evolución de los niveles séricos de las tres vitaminas del ensayo: A(retinol), E(alfa tocoferol), y D(25-OH-colecalciferol).
-A los 45 días, tras la administración de los tratamientos, se volvió a pesar a todos los individuos del ensayo. 

Resultados: Se observaron diferencias significativas entre las tres combinaciones del ensayo. 

En el individuo tratado con moxidectina+AD3E se observó una disminución, dentro de los márgenes de la normalidad, de varios parámetros bioquímicos (ALP, ALT, amilasa, hematíes, hemoglobina, IgG, y triglicéridos); una disminución negativa del nivel sérico de vitamina A(retinol); un aumento positivo del nivel sérico tanto de la vitamina E(alfa tocoferol) como de la vitamina D(25-OH-colecalciferol), y un incremento de peso al cabo de los 45 días (superior al de las otras dos combinaciones del ensayo); además de un aumento negativo del nivel sérico de la AST y de la lipasa (muy inferior al observado en las otras dos combinaciones del ensayo).

En el individuo tratado con ivermectina+AD3E se observó una disminución, dentro de los márgenes de la normalidad, de los siguientes parámetros bioquímicos: ALP e IgG -ambos menos significativos a los observados con la combinación de moxidectina+AD3E-); una disminución negativa del nivel sérico de la vitamina D(25-OH-colecalciferol), y un nivel de vitamina A(retinol) que no varió tras el tratamiento: hecho que  debe considerarse anormal tras haberle administrado vitamina A(retinol) mediante el compleo vitamínico AD3E; un aumento positivo del nivel sérico de vitamina E(alfa tocoferol), un aumento de peso al cabo de 45 días; y aumento negativo de varios parámetros bioquímicos (ALT, AST, amilasa, lipasa, hematíes, hemoglobina, y triglicéridos).

En el individuo tratado con doramectina+AD3E se observó una disminución negativa del nivel sérico tanto de la vitamina D(25-OH-colecalciferol) como de la vitamina A(retinol); un incremento negativo de los siguientes parámetros bioquímicos: ALP, ALT, AST, amilasa, lipasa, hematíes, hemoglobina, triglicéridos e IgG); y un aumento  positivo del nivel sérico de vitamina E(alfa tocoferol) y del peso al cabo de 45 días.

Conclusiones: 

1. En los individuos tratados con el complejo vitamínico AD3E combinado con cada una de las tres moléculas antiparasitarias del ensayo (moxidectina, ivermectina y doramectina) respectivamente, se han observado más beneficios que en los individuos tratados con cada una de esas tres moléculas antiparasitarias (moxidectina, ivermectina y doramectina) administradas de forma aislada: especialmente en el aumento del nivel sérico de vitamina E y en la ganancia de peso al cabo de 45 días: hecho ya docuentado por otros autores.

2. En el individuo tratado con la combinación de moxidectina+AD3E se observaron parámetros positivos no evidenciados en los individuos tratados con ivermectina+AD3E y con doramectina+AD3E; en cambio, de todos los parámetros negativos observados en los individuos tratados con ivermectina+AD3E y con doramectina+AD3E solo se han evidenciado tres  coincidencias: una relevante, la disminución sérica de la vitamina A(retinol), y dos de escasa relevancia, el aumento leve tanto del nivel sérico de la lipasa (que fue compatible con el nivel observado en el individuo control) como el ligero incremento sérico de la AST. 

3. Tanto  la disminución sérica de vitamina A(retinol) observada en todos los individuos del ensayo (salvo en el individuo control), como la disminución sérica de la vitamina D(25-OH-colecalciferol) observada en los individuos tratados con ivermectina+AD3E y doramectina+AD3E, supone un hallazgo a destacar, el cual revela la existencia de un mecanismo competitivo entre las tres lactonasmacrocíclicas combinadas con AD3E y la vitamina A(retinol), y entre la ivermectina o la doramectina combinadas con el complejo vitamínico AD3E y la vitamina D(25-OH-colecalciferol). Las dos hipótesis que contemplamos como más probables, tanto del descenso del nivel sérico de la vitamina A(retinol) en todos los individuos del ensayo (salvo en el individuo control) como el descenso del nivel sérico de la vitamina D(25-OH-colecalciferol) en los individuos tratados con ivermectina+AD3E y doramectina+AD3E, se centran en una acción activadora o inhibitoria del citocromo P450.

4. El perfil hepático observado en los individuos tratados con ivermectina+AD3E y con doramectina+AD3E, basado en el aumento sobrevenido de transaminasas (ALT, AST, ALP) y de bilirrubina total (BT) inmediatamente después a la administración de esos dos tratamientos, consideramos que, una vez realizado el diagnóstico diferencial, tiene su origen en la naturaleza de esos mismos tratamientos, y evidencia una alteración bioquímica hepática leve, y reversible, que representa el estadio previo a una reacción adversa medicamentosa leve.

5. El perfil pancreático observado en los individuos tratados con ivermectina+AD3E y con doramectina+AD3E, basado en el aumento sobrevenido de lipasa, amilasa y AST inmediatamente después de la administración de esos tratamientos, consideramos que tiene su origen, una vez realizado el diagnóstico diferencial, en la naturaleza de ambos tratamientos, y evidencia, el estado previo a una disfunción pancreática mínima con recuperación total del órgano, estadio previo a una pancreatitis aguda leve.

- Tanto la alteraciónbioquímica hepática leve como el estadio previo a ladisfunción pancreática mínima con recuperación total del órgano observados en los individuos tratados con ivermectina+AD3E y con doramectina+AD3E, y no evidenciados en el  individuo tratado con moxidectina+AD3E, no deben ser interpretadas como hallazgos triviales ni beneficiosos, porque aun no alcanzando el nivel  preciso para poner en juego medidas correctoras, representa efectos deletéreos y no esperados en el organismo de los bovinos tratados, provocados con una única dosis, ajustada a la pauta de administración farmacológica aprobada con fines estrictamente profilácticos y/o terapéuticos, y de uso habitual entre los ganaderos del sector.

De las tres combinaciones administradas en este ensayo (moxidectina+AD3E, ivermectina+AD3E, y doramectina+AD3E), y a la luz de los resultados expuestos, la que combina moxidectina+AD3E es la que presenta más ventajas, además de las ya reportadas en otros estudios (espectro de acción mayor y más duradero, menores resistencias y mayor ganancia de peso) y menos inconvenientes, además de los ya reportados en otros estudios (no presenta la toxicidad de la ivermectina para los animales, la flora, la fauna, y la seguridad alimentaria),  ya que ha sido la que ha presentado mayor ganancia de peso a los 45 días, la que ha presentado mayores porcentajes de nivel sérico de vitamina E(alfa tocoferol), la única en la que se ha observado un incremento del nivel sérico de vitamina D(25-OH-colecalciferol), la única que no aumenta los niveles séricos de triglicéridos y, muy especialmente, la única que no presenta ni la alteración bioquímica hepática leve ni el estadio previo a la disfunción pancreática mínima con recuperación total del órgano. 

La muestra de este ensayo ha sido pequeña, por lo que los hallazgos clínicos mostrados en este estudio deben abrir la puerta a nuevas investigaciones.

Abstract

Objective: To evaluate the comparative efficacy in the treatment of cattle with vitamin complex AD3E combined with each of the following macrocyclic lactones: moxidectin (milbemycin), ivermectin (avermectin) and doramectin (avermectin).

Material and methods: A clinical trial was conducted on nine cattle, in good health and living conditions, belonging to a holding extensive cattle production, morucha race, in Salamanca, Spain: eight of which had not been wormed in the last year, and one of those nine was dewormed in the month of October 2013. After clinical evaluation, all these cattle were weighed individually. Then, blood samples from all trial cattle were removed, and stool samples of four of these. All blood samples were sent to the laboratoryFaustolab, of Salamanca, where all hematological and some biochemical parameters were analyzed.  Faustolab sent the remaining samples to laboratory Reference Laboratory, in Barcelona, Spain, who analyzed the serum levels of immunoglobulins, lipase, vitamin A(retinol), vitamin D3 (25-OH-cholecalciferol), and vitamin E(alpha tocopherol). Coproparasitological study was performed in the Department of Parasitology, Faculty of Veterinary Cáceres, University of Extremadura, Spain. After collecting blood and fecal samples, the three trial antiparasitic molecules were administered at 1%: moxidectin (Cydectin®), ivermectin, (Ivomec®), and doramectin (Dectomax®), at 0.2 mg. per kilo of body weight in the three cases; in some individuals were combined with vitamin AD3E complex, and other cattle were administered alone. Deliberately keep one of the cattle of clinical trial without any treatment, to be used as control subject. All bovine group 2 (Table II), whose average weight was 486 kg., were administrated with 4.9 ml. of Vigantol® AD3E per individual, representing a dose of 1 ml. of Vigantol® AD3E per 100 kgs. live weight, 2,450,000 IU vitamin A, 9,188 mg. vitamin D3, and 245 mg. vitamin E. 

-3 days after the treatments were administered, blood samples from all trial cattle were collected, including control subject, and fecal samples were also collected from the same four cattle from which these samples were extracted on the first day. 

-After 15 days of administering the treatments, blood of four individuals were extracted (moxidectin+AD3E, ivermectin+AD3E, doramectin+AD3E, and   control subject) to assess the evolution of serum levels of the three test vitamins A(retinol), E(alpha tocopherol), and D(25-OH-cholecalciferol).

-At 45 days, we proceeded to reweigh all test subjects.

Results: Significant differences were observed between the three combinations

In cattle treated with moxidectin+AD3E a decrease, in the margins of normality, in several biochemical parameters (ALP, ALT, amylase, erythrocytes, hemoglobin, IgG, and triglycerides), consistent in all of them with the data observed in the control subject, were observed; a negative reduction in serum levels of vitamin A(retinol); a positive increase of serum vitamin E (alphatocopherol) and serum vitamin D(25-OH-cholecalciferol), and a considerable increase in weight after 45 days (greater than that observed in animals treated with other treatments of this trial); and a negative increase of serum of AST and lipase (much lower than it show in the other two combinations of the trial).

In cattle treated with ivermectin+AD3E a decrease, in the margins of normality, of the two following biochemical parameters: ALP and IgG -much less evident than that observed in the cattle treated with moxidectin+AD3E- were observed; a negative reduction in serum levels of  D(25-OH-cholecalciferol); a serum level of vitamin A(retinol) did not change after treatment: fact to be considered abnormal after administration of vitamin A(retinol), suplied by vitamin AD3E complex; a positive increase of serum level of vitamin E(alpha tocopherol), and an increase of weight after 45 days; and a negative increase in several biochemical parameters (ALT, AST, amylase, lipase, erythrocytes, hemoglobin, and triglycerides).

In cattle treated with doramectina+AD3E a negative decrease in serum levels of vitamins A(retinol) and D(25-OH-cholecalciferol) were observed;  a negative increase of the following biochemical parameters: ALT, ALP, AST, amylase, lipase, erythrocytes, hemoglobin, triglycerides and IgG;  and a positive increase of serum level of vitamin E(alpha tocopherol), and in weight after 45 days.

Conclusions: 

1. In individuals treated with vitamin complex AD3E combined with each of the three test antiparasitic molecules (moxidectin, ivermectin and doramectin) more benefits were observed than in individuals treated with each of these three antiparasitic molecules (moxidectin, ivermectin and doramectin) managed in isolation: in particular the increase in serum vitamin E(alpha tocopherol) levels and weight gain after 45 days: fact already documented by other authors.

2. In the cattle treated with the combination of moxidectin+AD3E, several positive biochemical parameters were observed, not evidenced in individuals treated with ivermectin+AD3E and doramectina+AD3E; instead, the total of negative biochemical parameters observed in these cattle (ivermectin+AD3E, and doramectin+AD3E), only three coincidences have been observed in cattle treated with moxidectin+AD3E: one relevant, on the decreased serum level of vitamin A(retinol), and two with low relevance, the slight increase in serum levels of lipase (consistent with the data observed in the control individual) as the slight serum increase of AST.

3. The decreases in serum vitamin A(retinol) observed in all trial subjects (except in the control subject) and the decreased serum level of vitamin D(25-OH-cholecalciferol) observed in individuals treated with ivermectin+AD3E and doramectin+AD3E, is a remarkable finding, which reveals a competitive mechanism between these three macrocyclic lactones combined with AD3E and vitamin A(retinol), and between the combinations of ivermectin and doramectin with vitamin AD3E complex and vitamin D(25-OH-cholecaldiferol). 
The two hypotheses we consider as most likely source of decrease in serum levels of vitamin A(retinol) in all test subjects (except in the control subject), and the decrease in serum level of vitamin D(25-OH-cholecalciferol) in individuals treated with ivermectin+ AD3E and doramectin+ AD3E, center on an activating or inhibitory action of cytochrome P450.

4. The liver disturbance observed in individuals treated with ivermectin+AD3E and doramectin+AD3E, based on the sudden increase in serum  transaminases (ALT, AST, ALP) and total bilirubin (TB) immediately after treatment, originates from these same treatments administered, and is made evident, once the differential diagnosis is made. This change is consistent with a mild hepatic biochemical alteration, previous stage to a mild adverse drug reaction in the liver.

5. The pancreatic profile observed in individuals treated with ivermectin+AD3E  and doramectin+AD3E, based on the sudden increase in serum of lipase, amylase (only ivermectin+AD3E) and AST immediately after treatment, we consider to be caused, once the differential diagnosis is made, by the nature of the treatment administered. This change is consistent with a previous state of a minimal pancreatic dysfunction with complete recovery of the organ, which is  in turn (in the proper order) the previous stage of a mild acute pancreatitis.

- Both mild hepatic biochemical alteration as the previous state to a mininal pancreatic dysfunction with complete recovery of the organ observed in individuals treated with ivermectin+AD3E and doramectin+AD3E, and not evidenced in cattle treated with moxidectin+AD3E, should not be interpreted as trivial or beneficial findings, because even not reaching the level necessary to implement corrective measures, represent unexpected and deleterious effects on the body of the cattle treated, caused by a single dose of treatment, adjusted to the pattern of drug administration, strictly approved for prophylactic and/or therapeutic purposes, and commonly used among farmers of this sector.
Of the three combinations administered in this trial (moxidectin+AD3E, ivermectin+AD3E, and doramectin+AD3E), and in light of the above findings, treatment combining moxidectin+AD3E is the most advantageous, in addition to those already reported in other studies (greater spectrum of action and longer, less resistance, and greater weight gain) and less inconvenience, in addition to those already reported in other studies (ivermectin toxicity in animals, flora, fauna and a risk to food safety), because cattle treated with moxidectin+AD3E, was the trial subject that has greater weight gain observed at 45 days, which have been presented higher percentages of serum level of vitamin E (alpha tocopherol), the only one  in which an increase in serum level of vitamin D (25-OH-cholecalciferol) has been observed, the only one that does not increase the serum levels of triglycerides and, especially, the only one that does not present neither the mild hepatic biochemical alteration nor the previous state  of minimal pancreatic dysfunction with full recovery of the organ.
The range of the test sample has been small, so the clinical findings shown in this study should open the door to new research.

Artículo

Palabras clave

moxidectina, ivermectina, doramectina, endectocidas, lactonasmacrocíclicas, antiparasitarios, complejo vitamínico AD3E, bovinos. 
moxidectin, ivermectin, doramectin, endectocides, macrocyclic lactones, anthelmintics, vitamin AD3E complex, cattle.  


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